ONUREG 300 mg, comprimé pelliculé, flacon de 14

ONUREG est indiqué pour le traitement de maintenance chez les patients adultes atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) ayant obtenu une rémission complète (RC) ou une rémission complète avec récupération incomplète de la numération formule sanguine (RCi) après une thérapie d'induction avec ou sans traitement de consolidation, et qui ne sont pas éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients. Allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Toxicité hématologique

Le traitement par ONUREG peut être associé à une neutropénie, une thrombocytopénie et une neutropénie fébrile (voir rubrique Effets indésirables pour les fréquences). L'interruption, la réduction ou l'arrêt d'ONUREG peuvent être nécessaires pour gérer les toxicités hématologiques. Les patients doivent être avertis de signaler rapidement les épisodes fébriles. Les patients dont la numération plaquettaire est basse doivent être avertis de signaler les premiers signes ou symptômes de saignement. Des soins de support tels que des antibiotiques et / ou des antipyrétiques pour la prise en charge de l'infection/fièvre et du GCSF pour la neutropénie doivent être prescrits en fonction des caractéristiques individuelles du patient, de la réponse au traitement et conformément aux recommandations cliniques actuelles (voir rubrique Posologie et mode d'administration Tableau 1).

Toxicité gastro-intestinale

Les toxicités gastro-intestinales ont été les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par ONUREG (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent recevoir un traitement antiémétique prophylactique pendant les 2 premiers cycles de traitement par ONUREG (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La diarrhée doit être traitée rapidement dès l'apparition des symptômes. L'interruption, la réduction ou l'arrêt d'ONUREG peuvent être nécessaires pour gérer les toxicités gastro-intestinales (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement. Les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Intolérance au lactose

Les comprimés d'ONUREG contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est à dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents sont nausées (64,8%), vomissements (59,7%), diarrhée (50,4%), neutropénie (44,5%), fatigue / asthénie (44,1%)5, constipation (38,6%), thrombocytopénie (33,5%), douleurs abdominales (21,6%)4, infection des voies respiratoires (17%)2, arthralgie (13,6%), diminution de l'appétit (12,7%), neutropénie fébrile (11,9%), douleur dorsale (11,9%), leucopénie (10,6%), douleur aux extrémités (10,6%) et pneumonie (10,2%)1.

Des effets indésirables (EIs) graves sont survenus chez 16,1% des patients recevant ONUREG. Les effets indésirables graves les plus courants sont la neutropénie fébrile (6,8%) et la pneumonie (5,1%)1.

Un arrêt définitif d'ONUREG en raison d'un effet indésirable est survenu chez 6,8% des patients. Les EIs les plus courants nécessitant un arrêt définitif sont les nausées (2,1%), la diarrhée (1,7%) et les vomissements (1,3%).

Des interruptions de dose dues à un effet indésirable sont survenues chez 36,4% des patients ayant reçu ONUREG. Les EIs nécessitant une interruption de dose comprennent la neutropénie (19,9%), la thrombocytopénie (8,5%), les nausées (5,5%), la diarrhée (4,2%), les vomissements (3,8%), la pneumonie (3,4%)1, la leucopénie (2,5%), la neutropénie fébrile (2,1%) et douleurs abdominales (2,1%)4.

PROPHYLAXIE : Les patients doivent être traités avec un antiémétique 30 minutes avant chaque dose d'azacitidinepour les 2 premiers cycles de traitement. La prophylaxie antiémétique peut être arrêtée après 2 cycles, s'il n'y a pas eu de nausées, ni de vomissements.

SURVEILLANCE du traitement :

NFS : avant traitement, toutes les deux semaines pendant les 2 premiers cycles (56 jours), toutes les deux semaines pendant les 2 cycles suivants l'adaptation posologique, et tous les mois par la suite, avant le début des cycles de traitement suivants.

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement. Les hommes doivent être avisés de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Données de sécurité précliniques).

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation d'ONUREG chez la femme enceinte. Des études chez la souris et le rat ont montré une toxicité pour la reproduction et le développement (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'humain est inconnu. Sur la base des résultats d'études animales et de son mécanisme d'action, ONUREG n'est pas recommandé pendant la grossesse (en particulier pendant le premier trimestre, sauf en cas de nécessité absolue) et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Les bénéfices du traitement doivent être mis en balance avec le risque éventuel pour le foetus dans chaque cas individuel. Si une patiente ou une partenaire tombe enceinte pendant qu'elle prend ONUREG, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le foetus.

Allaitement

L'excrétion de l'azacitidine ou ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. En raison des effets indésirables potentiels graves chez l'enfant allaité, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par ONUREG (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Il n'y a pas de données chez l'humain sur l'effet de l'azacitidine sur la fertilité. Chez les animaux, les effets indésirables de l'azacitidine sur la fertilité des mâles ont été documentés (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les patients qui souhaitent concevoir un enfant doivent être invités à consulter un expert en matière de reproduction et de cryoconservation de l'ovule ou du sperme avant de commencer le traitement par ONUREG.

Aucune étude clinique formelle d'interaction médicamenteuse avec l'azacitidine n'a été menée.

En cas d'administration concomitante avec d'autres agents antinéoplasiques, la prudence et la surveillance sont recommandées car un effet pharmacodynamique antagoniste, additif ou synergique ne peut être exclu. Ces effets peuvent dépendre de la dose, de la fréquence et du schéma d'administration.

L'exposition à ONUREG était peu affectée lors de la co-administration avec un inhibiteur de la pompe à protons (oméprazole). Par conséquent, une modification de la dose n'est pas nécessaire lorsque ONUREG est co-administré avec des inhibiteurs de la pompe à protons ou d'autres modificateurs de pH.

Une étude in vitro de l'azacitidine avec des fractions hépatiques humaines a indiqué que l'azacitidine n'était pas métabolisée par les isoformes du cytochrome P450 (CYP). Par conséquent, les interactions avec les inducteurs ou les inhibiteurs du CYP sont considérées comme peu probables (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Les effets inhibiteurs ou inductifs cliniquement significatifs de l'azacitidine sur le métabolisme des substrats du cytochrome P450 sont peu probables (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n'est attendue lorsqu' ONUREG est co-administré avec des substrats de la glycoprotéine P (P-gp), de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), des transporteurs organiques d'anions (OAT) OAT1 et OAT3, des polypeptides de transport d'anions organiques (OATP) OATP1B1 et OATP1B3, ou transporteur de cations organiques (OCT) OCT2.

ONUREG doit être initié et suivi sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de de médicaments de chimiothérapie.

Les patients doivent être traités avec un antiémétique 30 minutes avant chaque dose d'ONUREG pour les 2 premiers cycles de traitement. La prophylaxie antiémétique peut être arrêtée après 2 cycles, s'il n'y a pas eu de nausées, ni de vomissements (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Posologie

La dose recommandée est de 300 mg d'azacitidine par voie orale une fois par jour. Chaque cycle consiste en une période de traitement de 14 jours suivie d'une période sans traitement de 14 jours (cycle de traitement de 28 jours).

ONUREG doit être poursuivi jusqu'à ce qu'un maximum de 15 % de blastes soit observé dans le sang périphérique ou la moelle osseuse, ou jusqu'à ce que la toxicité ne soit plus acceptable (voir les modalités de modification du schéma posologique en cas de rechute de la maladie).

ONUREG ne doit pas être utilisé de manière substituable avec l'azacitidine injectable en raison des différences d'exposition, de dose et de calendrier de traitement. Il est recommandé aux professionnels de la santé de vérifier le nom du médicament, la dose et la voie d'administration.

Tests de laboratoire

Une numération formule sanguine complète doit être effectuée avant le début du traitement. Une surveillance complète de la numération formule sanguine est également recommandée toutes les deux semaines pendant les 2 premiers cycles (56 jours), toutes les deux semaines pendant les2 cycles suivants l'adaptation posologique, et tous les mois par la suite, avant le début des cycles de traitement suivants (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

30 mois.

Conserver les flacons entre 20 ° C et 25 ° C; transports autorisés entre 15 ° C et 30 ° C. Garder le flacon bien fermé. Conserver et distribuer dans le flacon d'origine (avec deux capsules de dessiccant).

Sans objet.

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé avec une numération de la formule sanguine appropriée et un traitement d'appoint doit être fourni, si nécessaire, conformément aux recommandations locales. Il n'y a pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage avec ONUREG.

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, antimétabolites, analogues de la pyrimidine, code ATC: L01BC07.

Mécanisme d'action

L'azacitidine est un inhibiteur de l'ADN méthyltransférase et un modificateur épigénétique. L'azacitidine est incorporée dans l'ADN et l'ARN après absorption cellulaire et biotransformation enzymatique en nucléotides triphosphates. L'incorporation de l'azacitidine dans l'ADN des cellules leucémiques induit une modification des voies épigénétiques par inhibition des ADN méthyltransférases, et réduit la méthylation de l'ADN. Cela a conduit à une modification de l'expression des gènes, y compris la réexpression des gènes régulant la suppression des tumeurs, les voies immunitaires, le cycle cellulaire et la différenciation cellulaire. L'incorporation d'azacitidine dans l'ARN des cellules LAM, inhibe l'ARN méthyltransférase, réduit la méthylation de l'ARN, diminue la stabilité de l'ARN et diminue la synthèse des protéines.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité et la tolérance d'ONUREG ont été étudiées dans une étude de phase 3 multicentrique randomisée contrôlée par placebo, Quazar AML-001 (CC-486-AML-001) en double aveugle et en groupes parallèles, évaluant ONUREG versus placebo comme traitement de maintenance chez les patients atteints de LAM. Les patients ont été recrutés avec une LAM de novo, une LAM secondaire à un diagnostic antérieur de syndrome myélodysplasique (SMD) ou une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC); les patients étaient âgés de ≥ 55 ans et avaient obtenu une première rémission complète (RC) ou une rémission complète avec récupération incomplète de la formule sanguine (RCi) dans les 4 mois (+ / - 7 jours) après une chimiothérapie d'induction intensive avec ou sans traitement de consolidation. Les patients n'étaient pas éligibles pour la GCSH au moment de la randomisation, qui comprenait des patients qui n'avaient pas de donneur de greffon, ou qui avaient choisi de ne pas procéder à une GCSH.

Absorption

L'exposition était généralement linéaire avec des augmentations proportionnelles à la dose de l'exposition systémique ; une forte variabilité inter-individuelle a été observée. Les valeurs moyennes géométriques (coefficient de variation [% CV]) Cmax et ASC après administration orale d'une dose unique de 300 mg étaient respectivement de 145,1 ng/mL (63,7) et 241,6 ng.h/mL (64,5). L'administration répétée du schéma posologique recommandé n'a pas entraîné d'accumulation de médicament. L'absorption de l'azacitidine a été rapide, avec un Tmax médian de 1 heure après l'administration. La biodisponibilité orale moyenne par rapport à l'administration sous-cutanée (SC) était d'environ 11%.

ONUREG a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue a été rapportée lors de l'utilisation d'ONUREG. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

Dans une étude de toxicité orale de 14 jours chez le chien, la mortalité est survenue aux doses de 8 et 16 mg / m2 / jour. La dose maximale tolérée (DMT) était de 4 mg / m2 / jour. À 1 dose ou à toutes les doses, une pancytopénie corrélée à une hypoplasie de la moelle osseuse, une déplétion lymphoïde, une dilatation des glandes / des lumières et une nécrose unicellulaire dans les cryptes muqueuses de l'intestin grêle et du gros intestin, et / ou une vacuolisation hépatocellulaire centro-lobulaire ont été observées. A la DMT, ces résultats ont été partiellement ou complètement résolus après 3 semaines. Après des administrations parentérales d'azacitidine à des doses comparables, une mortalité et des toxicités similaires pour certains organes cibles ont été observées chez les rongeurs, les chiens et les singes. Les données non cliniques issues d'études de toxicité à doses répétées avec l'azacitidine n'ont révélé aucun danger particulier pour l'homme.

L'azacitidine induit à la fois des mutations géniques et des aberrations chromosomiques dans les systèmes cellulaires bactériens et mammifères in vitro. La cancérogénicité potentielle de l'azacitidine a été évaluée chez la souris et le rat. L'azacitidine a induit des tumeurs du système hématopoïétique chez les souris femelles, lorsqu'elle est administrée par voie intrapéritonéale 3 fois par semaine pendant 52 semaines. Une incidence accrue de tumeurs dans le système lymphoréticulaire, les poumons, les glandes mammaires et la peau a été observée chez les souris traitées par l'azacitidine administrée par voie intrapéritonéale pendant 50 semaines. Une étude de tumorigénicité chez le rat a révélé une incidence accrue de tumeurs testiculaires.

Les premières études d'embryotoxicité chez la souris ont révélé une fréquence de 44% de décès embryonnaire intra-utérine (résorption accrue) après une seule injection intrapéritonéale d'azacitidine au cours de l'organogenèse. Des anomalies du développement dans le cerveau ont été détectées chez des souris ayant reçu de l'azacitidine au moment où avant la fermeture du palais dur. Chez le rat, l'azacitidine n'a provoqué aucun effet indésirable lorsqu'elle était administrée avant l'implantation, mais elle était clairement embryotoxique lorsqu'elle était administrée pendant l'organogenèse. Les anomalies foetales au cours de l'organogenèse chez le rat comprenaient: des anomalies du système nerveux central (SNC) (exencéphalie / encéphalocèle), des anomalies des membres (micromélie, pied bot, syndactylie, oligodactylie) et d'autres (microphtalmie, micrognathie, gastroschisis, oedème et anomalies des côtes).

L'administration d'azacitidine à des souris mâles avant l'accouplement avec des souris femelles non traitées a entraîné une diminution de la fertilité et une perte de progéniture au cours du développement embryonnaire et postnatal ultérieur. Le traitement des rats mâles a entraîné une diminution du poids des testicules et des épididymes, une diminution du nombre de spermatozoïdes, une diminution des taux de gestation, une augmentation des embryons anormaux et une augmentation de la perte d'embryons chez les femelles accouplées (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

ONUREG est un médicament cytotoxique. Si la poudre du comprimés pelliculés d'ONUREG entre en contact avec la peau, la peau doit être lavée immédiatement et soigneusement avec de l'eau et du savon. Si la poudre entre en contact avec les muqueuses, la zone doit être soigneusement rincée à l'eau.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription hospitalière réservées aux hématologues et médecins compétents en maladie du sang.

Comprimé pelliculé.

ONUREG 300 mg comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé brun, ovale, 19,0x9,0 mm, gravé «300» sur une face et «ONU» sur l'autre face.

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) contenant deux capsules de dessiccant de gel de silice en PEHD et d'un bouchon de sécurité enfant.

Chaque flacon contient 14 comprimés pelliculés.

Azacitidine........................................................................................................................... 300 mg

ONUREG 300 mg comprimé pelliculé

Chaque comprimé pelliculé contient 300mg d'azacitidine.

Excipient(s) à effet notoire : Chaque comprimé d'ONUREG 300 mg contient 5,42 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Contenu du comprimé

Mannitol (E421)

Cellulose microcristalline silicifiée (E460, E551)

Croscarmellose sodique (E468)

Stéarate de magnésium (E572)

ONUREG 300 mg, pelliculage du comprimé

Opadry II marron contenant:

Hypromellose (E464)

Dioxyde de titane (E171)

Lactose monohydraté